Bagaimanapun, Obat Alzheimer yang Menjanjikan Tidak Berhasil

Percobaan ketiga bukanlah daya tarik untuk obat solanezumab Eli Lilly's Alzheimer. Dalam EXPEDITION3, tes ketiga obat sejak dikembangkan pada 2006, senyawa tersebut sekali lagi gagal menunjukkan manfaat yang signifikan bagi orang dengan bentuk penyakit ringan.

“Hasil uji coba solanezumab EXPEDITION3 adalah tidak seperti yang kami harapkan dan kami kecewa dengan jutaan orang yang menunggu pengobatan yang berpotensi mengubah penyakit untuk penyakit Alzheimer, ”kata John Lechleiter, ketua, presiden dan kepala eksekutif Lilly, dalam sebuah pernyataan. Perusahaan tidak akan terus meminta persetujuan obat untuk pengobatan Alzheimer ringan.

Solanezumab adalah salah satu dari kelompok pengobatan baru yang dirancang untuk mengatasi gangguan otak pada akar penyebabnya, bukan hanya meredakan gejala. Jika berhasil, itu akan menjadi yang pertama disebut pengobatan yang mengubah penyakit, atau terapi yang memperlambat perkembangan Alzheimer. Senyawa tersebut menempel pada bentuk mengambang bebas dari protein amiloid, yang menumpuk menjadi plak yang merusak di otak. Ilmuwan Lilly berharap agen mereka, sebuah antibodi amiloid, akan menyerap cukup banyak amiloid yang beredar sehingga tidak ada cukup fragmen di sekitarnya untuk berkumpul menjadi plak beracun. "Dengan meningkatkan tingkat pembersihan amiloid dengan solanezumab, kita membuat otak lebih muda dalam arti tertentu," kata Dr. Eric Siemers, direktur medis dari Tim Penyakit Alzheimer di Lilly, kepada TIME sebelumnya saat menjelaskan senyawa tersebut.

Dalam studi tersebut, 2.100 orang dengan demensia ringan dan bukti amiloid di otak yang dikonfirmasi oleh pemindaian PET secara acak menggunakan solanezumab atau plasebo. Setelah 18 bulan, tidak ada perbedaan yang signifikan di antara mereka pada ukuran penurunan kognitif.

“Jelas mengecewakan bagi kita semua,” kata Dr. Dennis Selkoe, salah satu direktur pusat neurologi di Brigham dan Rumah Sakit Wanita. Selkoe tidak terlibat dalam penelitian ini tetapi memiliki pasien yang terdaftar di dalamnya.

Perusahaan tersebut mendapat kecaman selama musim panas ketika mengubah titik akhir uji coba. Awalnya, Lilly akan menentukan keberhasilan solanezumab dengan melihat dua ukuran: bagaimana hal itu memengaruhi keterampilan berpikir seperti memori dan penalaran, dan apakah hal itu mengubah kemampuan seseorang untuk berfungsi secara mandiri dan melakukan aktivitas sehari-hari seperti berpakaian, mandi, dan makan. Tetapi sebelum data akhir pada pasien terakhir dikumpulkan pada bulan Oktober, Lilly mengubah hasil sehingga keberhasilan obat hanya bergantung pada perubahan kognitif, dengan perubahan fungsional sebagai ukuran keberhasilan sekunder. Kritikus menunjukkan bahwa perubahan fungsional cenderung lebih menantang untuk ditunjukkan dan bahwa perusahaan melakukan perubahan untuk memaksimalkan peluang hasil yang positif.

Perusahaan berpendapat bahwa perubahan tersebut hanya mencerminkan pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana pengaruh Alzheimer otak; penurunan kognitif terjadi sebelum yang fungsional, jadi mendeteksi yang terakhir akan membutuhkan studi yang lebih lama dan lebih mahal daripada uji coba 18 bulan.

EXPEDITION3 adalah kesempatan ketiga Lilly untuk menunjukkan bahwa solanezumab layak disetujui. Dalam dua penelitian sebelumnya, orang dengan Alzheimer ringan atau sedang berpartisipasi dan hasilnya negatif. Ketika pengetahuan tentang penyakit meningkat, para peneliti mengetahui bahwa amiloid mulai menumpuk bertahun-tahun, bahkan mungkin beberapa dekade, sebelum gejala pertama masalah memori dan kognitif dimulai. Sebagai tanggapan, Lilly meluncurkan EXPEDITION3, membatasi pesertanya pada orang-orang dengan bentuk penyakit ringan. Perusahaan juga memanfaatkan teknik pencitraan yang lebih baik yang dapat mendokumentasikan keberadaan amiloid di otak; dalam dua penelitian sebelumnya, antara 20% hingga 30% relawan tidak benar-benar memiliki amiloid. (Saat itu, dokter mendiagnosis orang hanya berdasarkan gejala dan performa mereka pada tes kognitif.)

Fakta bahwa uji coba tidak menunjukkan manfaat bahkan di antara orang dengan Alzheimer ringan belum tentu berarti akhir dari pendekatan anti-amiloid. Ini bisa berarti bahwa pengobatan obat tidak dimulai cukup awal untuk membuat perbedaan. Senyawa anti-amiloid lainnya, termasuk yang dikembangkan oleh Biogen, misalnya, baru-baru ini menunjukkan hasil yang menggembirakan dalam mengurangi plak amiloid serta meningkatkan keterampilan kognitif. Agen itu, aducanumab, dirancang untuk mengikat gumpalan awal amiloid saat membentuk plak, dan oleh karena itu mungkin lebih berguna pada pasien ringan atau sedang yang sudah menunjukkan tanda-tanda kehilangan ingatan dan masalah kognitif lainnya. "Saya tidak berpikir kami akan mengabaikan upaya untuk memperlambat Alzheimer dengan penurun amiloid," kata Selkoe. “Kami selalu tahu bahwa solanezumab adalah antibodi yang lemah, oleh karena itu tidak memiliki banyak efek samping. Ada keseimbangan antara kemanjuran dan keamanan, dan sementara solanezumab tidak terlalu kuat, idenya adalah bahwa Food and Drug Administration, dalam menyetujui pengobatan Alzheimer yang memodifikasi penyakit pertama, perlu memiliki obat yang dapat digunakan dengan aman, dan pertama jangan merugikan. ”

Dalam kasus Lilly, keefektifan saja tidak cukup. Tetapi cara lain untuk mengobati penyakit, termasuk menargetkan protein lain yang disebut tau yang merusak sel saraf, mungkin terbukti penting juga. Pada akhirnya, kemungkinan pengobatan yang paling efektif bukanlah hanya satu obat tetapi kombinasi dari keduanya, yang masing-masing menangani bagian proses penyakit yang berbeda. Ini mungkin akhir dari solanezumab, tapi bukan akhir dari antibodi amiloid. Belum ada obat untuk mengobati Alzheimer, tapi ada harapan bahwa satu, dan mungkin lebih, akan datang.